Research

近年, ゲノム解析技術が急速に進化し, 生物界の膨大なデータが解読されています. この生物学のビッグデータはIT/AI技術と組み合わせることで, ゲノム配列と生命機能の関係性を予測する強力な道具となっています. こうした予測をもとに, デザインされた生命機能やシステムは, 生命を構成する要素（DNAやタンパク質）をプラモデルのように組み上げることで, 人工的に作り出すことが可能になっています. このように生命の仕組みを作り, 調べ, 理解する学問が「合成生物学」になります.

私たちの研究室では, 人工的にデザインした遺伝子を合成する人工遺伝子合成技術や長鎖DNA合成技術を基盤として, 機能性酵素, 遺伝子回路や人工機能性タンパク質の創出, そして微生物による有用物質生産の開発に関する研究に取り組んでいます.

Gene Synthesis for difficult-to-synthesize DNA Sequences/難合成DNA配列の人工遺伝子合成

人工遺伝子合成とは, 望みの遺伝子配列を持つDNAを人工的に作り出す技術です. 遺伝子はDNAによって構成され, DNAは4種類の塩基（アデニン、グアニン、シトシン、チミン）の並びによって遺伝情報が記録されていますが, 人工遺伝子合成技術を用いることで, これらの塩基を特定の順序で組み立て, 目的とする遺伝子配列を持つDNAを合成することが可能になります.
人工遺伝子合成は受託サービスを利用して, 望みの遺伝子配列を持つDNAを調達することが一般的であり, 特殊な塩基配列領域を含む遺伝子の合成は技術的な限界が存在しています. GC-rich（ゲノム内のGC含量が高い領域）, AT-rich（ゲノム内のAT含量が高い領域）, 繰り返し配列などの特殊な配列は, 合成することが難しく, これらの配列を含む遺伝子の合成が制限されています. こうした問題は合成生物学の発展を妨げる要因となっていました.

私たちの研究室では, プライマーエクステンションPCR法やオーバーラップエクステンションPCR法に最適な多段階連続アニーリングステップを含むPCR反応条件の発見を通じ, 従来の人工遺伝子合成サービス企業では合成困難とされていた「難合成遺伝子配列の人工遺伝子合成技術」の開発に成功しました. この技術は神戸市内の遺伝子治療サービス企業である㈱シンプロジェンに技術移転を実現しています. この成果により, 合成生物学におけるDNA構築の難題が克服され, 機能性酵素, 遺伝子回路や人工機能性タンパク質の創出, そして微生物による有用物質生産の開発など多様な用途への道が開かれました.

Research Results

  1. 高橋俊介ら, 特開2023-60013
  2. Tsuge K, Takahashi S, Kondo A. Method for synthesizing double-stranded dna. US20190345527A1

Press Release 

  1. 長鎖／難合成性のDNAに対応する遺伝子合成受託サービス
  2. 新規DNA合成技術を開発、神戸大学発ベンチャーに実施許諾
  3. 短時間で長鎖DNA合成が可能な新規技術を開発、「スマートセル」インダストリー創出促進に期待

Pharmaceutical Production by Microorganisms/微生物による植物由来医薬品生産（共同研究）

私たち人類は長い歴史の中で植物を薬用資源として活用し, 現代でもその恩恵を受けている医薬品が数多く存在しています. 工業プロセスによって大量生産される医薬品原料が多い一方で, 化合物の構造の複雑さから工業規模での大量生産が困難な植物由来医薬品は, 依然として植物抽出に頼る製造が主流となっています. しかしこの方法には, 大規模栽培に伴う作業に手間と時間がかかるだけでなく, 気候変動によって収穫量に影響が出ることや, 収穫・輸送・抽出工程での工業的な処理が環境負荷をもたらすことなど, さまざまな課題が存在しています. 加えて原料の植物内存在量が乾燥重量比で数パーセント程度と微量であるため, 市場への安定供給のために大量に生産する方法が模索されています.

この課題を解決するため, 私たちの研究室では, 大腸菌や乳酸菌などの微生物に植物二次代謝経路を付与することで, 植物由来薬用医薬品原料の生産能力をもつ微生物株の開発に取り組んでいます.

Research Results

  1. Vavricka CJ and Takahashi S et al., Nature Communications, 13, 1405 (2022)
  2. Vavricka CJ, et al., Nature Communications, 10, 2015 (2019)

Press Release 

  1. 人工知能による酵素の発見：代謝のミッシングリンクを解読して医薬品を製造する
  2. “スマートセル”開発で医薬品原料の生産性向上に成功 ―微生物の代謝経路と酵素を計算科学でデザイン―

Microbial regulation by artificial genetic circuits/人工遺伝子回路による微生物制御

自然界に存在する生命機能やシステムは, 何億年もの進化を経て磨き上げられた洗練された設計によって成り立っています. この神秘的で美しい生命システムは, 遺伝子が互いに連携し調和することで機能しています. 近年, 遺伝子発現のタイミングと量をプログラミングすることで微生物の挙動を制御する「人工遺伝子回路」の研究が進められています. この人工遺伝子回路は, 生物の細胞内で動作する, 極小の高度な機械のようなシステムです. それは, 細胞の環境を感知するセンサー, 情報を解析し遺伝子の働きを制御するシステム, そして細胞に指示を出すアクチュエーター, この3つの要素から構成されています. これらの要素が組み合わされることで, オーケストラが調和を保ちながら演奏するように細胞内での遺伝子やタンパク質の相互作用がコンピュータの論理回路のように機能します.

私たちの研究室では, この人工遺伝子回路を設計し, 創出することで, 細胞をプログラミングするかのように微生物や細胞を制御し, 医療や環境問題の解決に貢献できる技術の開発に取り組んでいます.

Research Results

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Synthetic Biology × Food Chemistry/合成生物学x食品化学による持続可能な食品製造プロセスの開発（共同研究）

私たちの世界は, 人口の増加, 限られた自然資源, そして気候変動という大きな課題に直面しています. これらの課題は, 食料供給の安定性と持続可能性にも深刻な影響を与えており, 21世紀に入ってから, これらの問題に対応するために新たな科学技術の開発が急務となっています. この状況において, 合成生物学と食品化学の統合が特に重要な役割を果たしています. 合成生物学の応用により, 食品成分の生産を効率的かつ持続可能にする新たな可能性が開かれるとともに, 食品加工技術の革新を通じて, 健康と環境に配慮した食品製造が実現されます. これら二つの分野の結びつきは, 持続可能な食料生産システムの実現, 食品の食感を制御する加工技術の進展, そして地球環境の保全への貢献を可能にします.

私たちの研究室では, この革新的な分野での研究を通じて, 未来の食文化の形成と発展に貢献することを目指しています.

Research Results

  1. 高橋俊介ら, 特願2023-205878
  2. 高橋俊介ら, 特願2022-119855
  3. Takahashi, S., et al., Food Chemistry: Molecular Sciences, 8, 100195 (2024)

DNA Manipulation and Single-Molecule Imaging/DNA操作と1分子イメージング技術の開発

ヒトゲノムプロジェクトの完了による塩基配列情報の解読をもとにDNAとタンパク質, そしてタンパク質同士の相互作用を中心とした機能解析が活発に展開されてきました. その成果として, 転写やDNA複製といった複雑な分子モデルが提唱されるに至っています. これらの研究は試験管内実験で得られたデータを解析することで行われてきましたが, 得られる情報は数百万もの分子集団の平均的な挙動に限られてしまいます. そのため, このような多分子レベルでの解析系では, DNAに働くタンパク質の動態, DNA複製や転写の反応プロセスを解析することが難しいがために, いまだ極めて限られた知見しかないのが実情です.

私たちの研究室では, 1つ1つの分子を視覚的に捉え, その働きを解析するための１分子蛍光イメージング装置の開発に取り組んでいます. この装置を使うことで, 分子の動きや反応プロセスについて, 従来の方法ではわからなかった分子プロセスのブラックボックスに迫ることができます. これにより, DNAやタンパク質の働きに関する新たな知見が得られ, 生命科学の発展に寄与することが期待されます.

Research Results

  1. Takahashi, S., et al., Analytical Biochemistry, 662, 115000 (2023)
  2. Takahashi, S., et al., Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 36, 32-44 (2018)
  3. Takahashi, S., et al., Analytical Chemistry, 87, 3490-3497 (2015)
  4. Takahashi, S., et al., Analytical Biochemistry, 457, 24-30 (2014)
  5. Takahashi, S., et al., Sensors, 14, 5174-5182 (2014)
  6. Takahashi, S., et al., Journal of Fluorescence, 23, 635-640 (2013)